 |
 |
 |
 |
 |
|
|
|
|
|
| Diretrizes
da Federação Mundial das Sociedades de Psiquiatria Biológica
para o Tratamento Biológico da Esquizofrenia Parte 2: Tratamento de longo prazo |
| Peter
Falkai1 Thomas Wobrock1 Jeffrey Lieberman2 Birte Glenthoj3 Wagner F. Gattaz4 Hans-Jürgen Möller5 Força-Tarefa da WFSBP para Diretrizes para o tratamento biológico da esquizofrenia* |
| 1
Departamento
de Psiquiatria e Psicoterapia, Universidade de Saarland, Homburg/Saar,
Alemanha. 2 Departamento de Psiquiatria, College of Physicians and Surgeons, Universidade de Columbia, New York State Psychiatric Institute, Lieber Center for Schizophrenia Research, Nova York, Estados Unidos. 3 Departamento de Psiquiatria, Universidade de Copenhagen, Bispebjerg Hospital, Dinamarca. 4 Departamento de Psiquiatria, Universidade de São Paulo, Brasil. 5 Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia, Universidade Ludwig-Maximilians, Munique, Alemanha. * A. Carlo Altamura (Itália), Nancy Andreasen (Estados Unidos), Thomas R. E. Barnes (Reino Unido), Helmut Beckmann (Alemanha), Jorge Ciprian-Ollivier (Argentina), Tim Crow (Reino Unido), Anthony David (Reino Unido), Michael Davidson (Israel), Bill Deakin (Reino Unido), Helio Elkis (Brasil), Lars Farde (Suécia), Wolfgang Gaebel (Alemanha), Bernd Gallhofer (Alemanha), Jes Gerlach (Dinamarca), Steven Richard Hirsch (Reino Unido), Carlos R. Hojaij (Austrália), Assen Jablensky (Austrália), John Kane (Estados Unidos), Takuja Kojima (Japão), Lars von Knorring (Suécia), Patrick McGorry (Austrália), Herbert Meltzer (Estados Unidos), Driss Moussaoui (Marrocos), Franz Müller-Spahn (Suíça), Jean-Pierre Olie (França), A. Pacheco Palha (Portugal), Mitsumoto Sato (Japão), Heinrich Sauer (Alemanha), Nina Schooler (Estados Unidos), Daniel Weinberger (Estados Unidos), Shigeto Yamawaki (Japão). Endereço para correspondência: Dr. Thomas Wobrock, Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Saarland, Kirrberger Strasse, D-66421 Homburg/Saar, Germany. Tel.: 49-6841-1624216. Fax: /49-6841-1624270. E-mail: thomas.wobrock@unikliniksaarland.de |
| Resumo |
Estas diretrizes para o tratamento
biológico da esquizofrenia foram desenvolvidas pela Força-Tarefa
da Federação Mundial das Sociedades de Psiquiatria Biológica
(World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP). As
metas fixadas durante o desenvolvimento destas diretrizes foi a revisão
sistemática de todas as evidências disponíveis referentes
ao tratamento da esquizofrenia, tanto no âmbito clínico
como no científico, e o estabelecimento de um consenso sobre
as principais recomendações para a prática psiquiátrica.
Estas diretrizes são destinadas a todos os médicos que
atendem e tratam de pacientes portadores de esquizofrenia. Os dados
usados para desenvolver estas diretrizes foram extraídos primariamente
de vários painéis e diretrizes nacionais para o tratamento
da esquizofrenia, assim como de metanálises, revisões
e estudos clínicos randomizados sobre a eficácia do tratamento
farmacológico e de outras intervenções terapêuticas
biológicas, identificadas por uma busca nas bases de dados MedLine
e na Biblioteca Cochrane. A literatura identificada foi avaliada quanto
à solidez das evidências a favor da eficácia de
determinada intervenção, sendo, então, categorizada
em quatro níveis de evidência (de A a D). A segunda parte
das diretrizes abrange o tratamento de longo prazo, bem como o controle
dos efeitos colaterais relevantes. Essas diretrizes são primariamente
relacionadas ao tratamento biológico de adultos esquizofrênicos,
incluindo medicação antipsicótica, outras opções
de tratamento farmacológico, eletroconvulsoterapia, estratégias
terapêuticas recentes e complementares. |
| Abstract |
These guidelines for the biological
treatment of schizophrenia were developed by an international Task Force
of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP).
The goal during the development of these guidelines was to review systematically
all available evidence pertaining to the treatment of schizophrenia,
and to reach a consensus on a series of practice recommendations that
are clinically and scientifically meaningful based on the available
evidence. These guidelines are intended for use by all physicians seeing
and treating people with schizophrenia. The data used for developing
these guidelines have been extracted primarily from various national
treatment guidelines and panels for schizophrenia, as well as from meta-analyses,
reviews and randomised clinical trials on the efficacy of pharmacological
and other biological treatment interventions identified by a search
of the MEDLINE database and Cochrane Library. The identified literature
was evaluated with respect to the strength of evidence for its efficacy
and then categorised into four levels of evidence (A/D). This second
part of the guidelines covers the long-term treatment as well as the
management of relevant side effects. These guidelines are primarily
concerned with the biological treatment (including antipsychotic medication,
other pharmacological treatment options, electroconvulsive therapy,
adjunctive and novel therapeutic strategies) of adults suffering from
schizophrenia. |
| Resumo das recomendações |
| Recomendações gerais Estratégias específicas de tratamento são exigidas não apenas aos pacientes que sofrem de esquizofrenia aguda, mas também nas fases de estabilização e na fase estável da doença. O período de estabilização segue a fase aguda, constituindo-se como uma transição que ocorre num período limitado de tempo até o tratamento contínuo, na fase estável. A fase estável representa um período prolongado de tratamento e reabilitação em que os sintomas estão sob controle adequado, e o foco é a melhora das funções, é a recuperação. Os objetivos do tratamento de longo prazo têm de ser avaliados de acordo com o paciente, sempre com base no contexto da informação que foi concedida por ele e também em seus objetivos pessoais, com o intuito de encontrar um modo de estimulá-lo a participar de uma estratégia de tratamento em longo prazo (decisão compartilhada). Nesse sentido, um plano de tratamento deve ser formulado e colocado em prática. Durante a fase de estabilização, os principais objetivos do tratamento são: facilitar a redução contínua dos sintomas, consolidar a remissão, e promover o processo de recuperação. Os objetivos principais do tratamento durante a fase estável são: garantir que a remissão ou o controle dos sintomas seja mantido e que o paciente mantenha ou melhore o seu nível de funcionamento e sua qualidade de vida, prevenir as recaídas e assegurar o monitoramento para que não ocorram efeitos adversos provenientes do tratamento. O tratamento farmacológico antipsicótico deve vir acompanhado de intervenções psicossociais. Algumas abordagens psicossociais, incluindo intervenção familiar, reinserção profissional assistida, tratamento assertivo na comunidade, treinamento de habilidades individuais e psicoterapia de orientação cognitivo-comportamental, têm demonstrado eficácia durante a fase estável. A seleção dos tratamentos psicossociais adequados é guiada pelas circunstâncias e necessidades individuais de cada paciente e por seu contexto social. Do mesmo modo, o tratamento psicofarmacológico deve ser prescrito individualmente, de acordo com as necessidades e preferências do paciente, tendo como focos a prevenção de recaídas, a supressão dos sintomas e a melhora do bem-estar do indivíduo e de sua qualidade de vida. Recomendações específicas para o tratamento O tratamento de longo prazo é indicado para todos os pacientes com esquizofrenia. Se o paciente melhorou com um regime de medicação específico, a continuação deste e sua monitorização são recomendados por pelo menos 6 meses na fase de estabilização. A diminuição prematura da dose do medicamento pode levar à recorrência dos sintomas e a recaídas. Efeitos adversos devem ser avaliados, e, se necessário, a farmacoterapia deve ser ajustada. Medicações antipsicóticas reduzem substancialmente o risco de recaída na fase estável da doença e são fortemente recomendadas num período de 1 a 2 anos em pacientes com primeiro episódio, de 2 a 5 anos para pacientes com uma recaída e de mais de 5 anos (talvez pela vida toda) em pacientes com múltiplos episódios. A monoterapia antipsicótica deve ser a primeira escolha. Estratégias de doses contínuas demonstraram superioridade quando comparadas a estratégias de dose intermitentes. Decidir sobre a dose ideal de uma medicação antipsicótica durante a fase estável é difícil pelo fato de ainda não haver uma estratégia confiável para identificar a dose mínima eficaz para a prevenção da recaída. Não há evidências de que as altas doses de manutenção __ por exemplo, > 600 mg em equivalentes de clorpromazina (CPZ) para os antipsicóticos de primeira geração (APGs) __ sejam mais eficazes na prevenção de recaídas que as doses-padrão. Pacientes com primeiro episódio podem precisar de doses menores para a prevenção da recaída em comparação àqueles com episódios múltiplos. Os antipsicóticos de segunda geração (ASGs) provaram eficácia similar ou superior na prevenção da recaída e na supressão (ou até mesmo melhora) dos sintomas se comparados aos APGs (evidência para períodos superiores a 2 anos estão disponíveis em estudos de agentes específicos). As preparações de depósito de antipsicóticos típicos ou atípicos devem ser as escolhidas quando um paciente demonstra sua preferência por tal tratamento em virtude da conveniência, ou como parte de um plano de tratamento em que evitar a não-aderência às drogas antipsicóticas é uma prioridade clínica. As medicações antipsicóticas estão associadas a riscos diferenciados de vários efeitos colaterais, incluindo os neurológicos, metabólicos, sexuais, endócrinos, sedativos e cardiovasculares. Esses efeitos colaterais podem ter influência ainda maior na escolha da medicação no tratamento de longo prazo se comparado ao tratamento da fase aguda. A monitorização dos efeitos colaterais é baseada no perfil dos efeitos do antipsicótico prescrito. Durante a fase estável, é importante monitorar todos os pacientes rotineiramente em relação a ganho de peso, sintomas extrapiramidais (SEP) __ especialmente a discinesia tardia __ e efeitos colaterais cardiovasculares e metabólicos. Monitorar os problemas de saúde relacionados à obesidade (hipertensão, anormalidades lipídicas e sintomas clínicos do diabetes) e considerar intervenções apropriadas são atitudes recomendadas quando necessário. Os clínicos podem considerar a monitorização regular da glicemia em jejum ou dos níveis de hemoglobina glicolisada para diagnosticar o pré-diabetes, já que os pacientes apresentam fatores de risco múltiplos para essa doença, especialmente os obesos. Os ASGs apresentam vantagens claras em relação ao SEP (especialmente na discinesia tardia) e também podem ter vantagens na melhora dos déficits cognitivos, dos sintomas negativos e depressivos, do bem-estar e da qualidade de vida do indivíduo quando comparado aos APGs. Essas vantagens devem ser ponderadas considerando os efeitos colaterais, como, por exemplo, o maior risco de ganho de peso e do desenvolvimento do diabetes melito com alguns agentes. É importante avaliar se os sintomas residuais negativos são de fato secundários à síndrome parkinsoniana ou à depressão maior não tratada, já que as intervenções estão disponíveis para direcionar essas causas dos sintomas negativos. Nos sintomas negativos primários, as opções de tratamento incluem mudança para um antipsicótico atípico ou estratégias de itensificação da dose. As medicações adjuvantes são prescritas para as condições de comorbidade entre os pacientes na fase estável. A depressão maior e o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) como comorbidades podem responder às medicações antidepressivas. os estabilizadores do humor também podem direcionar uma tendência proeminente do humor. e os benzodiazepínicos são úteis para controlar a ansiedade e a insônia. Estratégias futuras de tratamento, incluindo o controle apropriado dos efeitos colaterais, são amplamente discutidas em suas respectivas seções das diretrizes a seguir. |
| Aspectos gerais das diretrizes da WFSBP no tratamento da esquizofrenia em longo prazo |
| Introdução A esquizofrenia é um transorno maior (ou um conjunto de transtornos) que representa uma grande carga para os pacientes e seus familiares. Pacientes esquizofrênicos sofrem de um estresse considerável, têm sua qualidade de vida diminuída, seja por um período de tempo variável ou contínuo, e enfrentam incapacidades prolongadas que podem impor efeitos negativos em seus empregos, nos orçamentos pessoal ou familiar, no relacionamento afetivo e na satisfação com a vida. Após passar pela fase aguda, o transtorno pode persistir, e períodos de remissão se alternam com os períodos de exacerbação. Algumas vezes, pode ser observado um número de sintomas negativos não diferentes dos sintomas da fase prodrômica. A eficácia e a efetividade do tratamento antipsicótico da esquizofrenia, não apenas na fase aguda, mas também nas fases de manutenção e estabilização, foram comprovadas por meio de pesquisas padronizadas e estudos clínicos bem estabelecidos sobre o tema (DGPPN, 1998; NICE, 2002; APA, 2004). Para reduzir a carga da doença, é de grande importância o desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficientes, incluindo abordagens multidimensionais. O tratamento farmacológico deve sempre ser acompanhado pela intervenção psicoterapêutica e complementado por estratégias psicossociais. Esta segunda parte das diretrizes e as presentes recomendações enfocam o tratamento da esquizofrenia em longo prazo. O intuito das diretrizes é auxiliar os clínicos e contribuir para que usuários de serviços e cuidadores fiquem cientes dos diferentes tratamentos disponíveis e tenham subsídios para avaliar as evidências relativas a eles. Objetivo e público-alvo das diretrizes da WFSBP As presentes diretrizes são voltadas para o uso na prática clínica por todos os médicos que estejam investigando, diagnosticando e tratando pacientes com esquizofrenia. Elas oferecem uma atualização do conhecimento contemporâneo sobre os vários aspectos da esquizofrenia, especialmente no que concerne às opções de tratamento. O intuito destas diretrizes é melhorar os padrões de cuidado, diminuir as variações inaceitáveis na provisão e na qualidade do cuidado e apoiar os médicos nas tomadas de decisões clínicas. Apesar de, baseadas nas evidências disponíveis, estas diretrizes favorecerem alguns tratamentos em particular, o médico prescritor continua responsável por sua própria avaliação e pela escolha do tratamento. Estas diretrizes estão primariamente preocupadas com o tratamento biológico (somático) de adultos, traçando recomendações nesse sentido. O objetivo específico destas diretrizes é avaliar o papel dos agentes farmacológicos no tratamento e no cuidado da esquizofrenia, enquanto a função das intervenções psicológicas específicas e os sistemas de serviço de distribuição específicos são abordados brevemente. A efetividade do tratamento somático é considerada. As diretrizes foram desenvolvidas pelos autores e chegaram ao consenso junto à Força-Tarefa da WFSBP em Esquizofrenia, sendo o grupo formado por 37 especialistas internacionais nesta área. Métodos de pesquisa de literatura e coleta de dados As seguintes diretrizes, relatórios de consensos e fontes foram consideradas na elaboração destas diretrizes: • American Psychiatric Association, Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia (APA, 1997), and American Psychiatric Association, Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, 2.ed. (APA, 2004); • Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, Praxisleitlinien Psychiatrie und Psychotherapie: Schizophrenie (DGPPN, 1998); Guidelines for Neuroleptic Relapse Prevention in Schizophrenia (Kissling, 1991); • National Institute for Clinical Excellence, Core Interventions in the Treatment of Schizophrenia London (NICE, 2003), and National Institute for Clinical Excellence, Guidance on the Use of Newer (Atypical) Antipsychotic Drugs for the Treatment of Schizophrenia (NICE, 2002); • Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists, Australian and New Zealand Clinical Practice Guideline for the Treatment of Schizophrenia, draft only (RANZCP, 2003), and Summary Australian and New Zealand Clinical Practice Guideline for the Treatment of Schizophrenia (McGorry et al., 2003); • Scottish Intercollegiate Gudelines Network, Psychosocial Interventions in the Management of Schizophrenia (SIGN, 1998); • Task Force of the World Psychiatric Association, The Usefulness and Use of Second-Generation Antipsychotic Medications an Update (Sartorius et al., 2002); • The Expert Consensus Guideline Series, Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders (Kane et al., 2003); • The Mount Sinai Conference on the Pharmacotherapy of Schizophrenia (Marder et al., 2002); • The Texas Medication Algorithm Project (TMAP) Schizophrenia Algorithms (Miller et al., 1999); • Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations (Lehman et al., 1998); • World Health Organization, WHO Guide to Mental Health in Primary Care (WHO, 2000); • The Cochrane Library, Meta-analyses on the efficacy of different drugs and interventions used in schizophrenia (Issues, 2004); • Revisões, metanálises e investigações clínicas randomizadas que contribuíram para as intervenções em pacientes esquizofrênicos identificados por meio de pesquisa no banco de dados do Medline (a partir de fevereiro de 2004) e experiência clínica individual dos autores e membros da Força-Tarefa em Esquizofrenia da WFSBP. Classificação das recomendações baseadas em evidências A evidência encontrada nas pesquisas em literatura e na coleta de dados foi resumida e categorizada para refletir sua suscetibilidade a determinados vieses (Shekelle, 1999). Os custos do tratamento diário não foram considerados em razão da variabilidade dos preços da medicação em todo o mundo. Cada recomendação de tratamento foi avaliada e discutida a partir da força da evidência para sua eficácia, segurança, tolerabilidade e praticidade, esclarecendo que a força de cada recomendação se deve ao nível de eficácia e não necessariamente à sua importância. Quatro categorias foram utilizadas para determinar a hierarquia das recomendações (relacionadas aos níveis de evidência descritos): Nível A – Existe uma boa quantidade de evidência baseada em pesquisa para apoiar essa recomendação. A evidência foi obtida de pelo menos três investigações consideravelmente grandes, positivas, randomizadas, controladas e duplo-cegas. Além disso, pelo menos uma dessas três investigações deve consistir numa investigação bem conduzida e placebo-controlada; Nível B – Existe evidência confiável e baseada em pesquisa para apoiar essa recomendação. A evidência foi obtida de pelo menos duas investigações duplo-cegas (o que pode representar dois ou mais estudos comparativos ou um estudo comparativo-controlado e um placebo-controlado), consideravelmente grandes, positivas e randomizadas, ou proveniente de um estudo duplo-cego (comparativo-controlado ou placebo-controlado), consideravelmente grande, positivo, randomizado e de pelo menos um estudo naturalístico, aberto, prospectivo, consideravelmente grande (tamanho da amostra = 50 participantes); Nível C – Existe um mínimo de evidência baseada em pesquisa para apoiar essa recomendação. A evidência foi obtida de pelo menos um estudo randomizado, duplo-cego, com tratamento comparativo e um estudo aberto/série de casos (com amostra = 10 participantes) prospectivo e que demonstrou eficácia, ou pelo menos dois estudos/série de casos abertos e prospectivos (com amostra = 10 participantes) e que mostraram eficácia; Nível D – A evidência foi obtida a partir da opinião de especialistas (autores e membros da Força-Tarefa da WFSBP em Esquizofrenia) e confirmada por pelo menos um estudo/série de caso aberto e prospectivo (com amostra = 10 participantes); Nenhum nível de evidência ou Boa Prática Clínica (do inglês good clinical practice, GCP) – Essa categoria inclui relatos baseados na opinião de especialistas para procedimentos e princípios gerais do tratamento. |
| Aspectos gerais do tratamento da esquizofrenia em longo prazo |
Indicações e
objetivos do tratamento da esquizofrenia em longo prazo |
| Aspectos peculiares do tratamento da esquizofrenia em longo prazo |
Prevenção
da recaída em pacientes com primeiro episódio |
| Considerações especiais no tratamento de longo prazo |
Sintomas
negativos Eficácia
dos antipsicóticos de primeira geração |
| Outras estratégias de tratamento biológico |
| Eletroconvulsoterapia A avaliação que precede a eletroconvulsoterapia (ECT), os procedimentos, a aplicação e a eficácia global da ECT foi descrita anteriormente (ver parte 1 destas diretrizes; Falkai et al., 2005). Embora os achados nos pacientes com depressão sugiram que a colocação do eletrodo unilateral, e talvez bifrontal, possa estar associada a efeitos colaterais cognitivos menores e que a eficácia com a colocação do eletrodo unilateral possa depender de quanto a intensidade do estímulo ultrapassa o limiar convulsivo, a aplicabilidade dessas observações aos pacientes com esquizofrenia ainda é incerta (APA, 2004). Um resultado de metanálises sobre a eficácia da ECT em pacientes com esquizofrenia crônica sugere que o tratamento antipsicótico isoladamente produz resultados melhores no curto prazo quando comparado ao tratamento com a ECT isoladamente (Nível A) (Força-tarefa APA, 2001; Tharyan e Adams, 2004). Também existem evidências de pelo menos três estudos em que a ECT possibilitou uma impressão global significativamente melhor quando comparada ao tratamento com placebo (sham ECT) (Nível A) (Thayran e Adams, 2004). Todavia, outras revisões não encontraram vantagem significativa para a ECT em relação ao placebo sobre o estado mental, além de existirem diferentes opiniões sobre o assunto (APA, 2004). na maioria dos estudos, mas não em todos eles, verificou-se que o tratamento combinado com ECT e APGs é mais eficiente que o tratamento com a ECT isoladamente (APA, 2004). Não existem estudos disponíveis com grandes amostras comprovando a eficácia da ECT em longo prazo. Em síntese, exceto nos casos de catatonia, a eletroconvulsoterapia deve ser apenas utilizada em casos excepcionais, no tratamento da esquizofrenia refratária, já que nenhuma vantagem foi demonstrada consistentemente quando se compara a ECT aos tratamentos farmacológicos (Nível C). A maioria dos estudos com ECT não realizou uma comparação direta com a monoterapia com antipsicóticos atípicos. A ECT deve ser considerada para os pacientes com sintomas afetivos graves, já que há evidências clínicas e experimentais, ainda que limitadas, que sustentam sua eficácia em tais casos (Nível C) (APA, 2004; Tharyan e Adams, 2004). Estimulação magnética transcraniana repetitiva A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) é uma técnica não-invasiva que estimula os neurônios corticais por meio de indução magnética, utilizando um campo magnético breve e de alta intensidade. Essa nova técnica somática tem sido estudada para muitas doenças neuropsiquiátricas, mas ainda não é uma terapia aprovada para o seu tratamento (Burt et al., 2002). Na esquizofrenia, os sintomas-alvo da EMTr têm sido as alucinações auditivas persistentes e os sintomas negativos. Nesses estudos, a estimulação magnética transcraniana repetitiva foi aplicada como terapia adjuvante ao tratamento antipsicótico que já estava sendo administrado. Foram observadas melhoras nas alucinações auditivas após a estimulação do córtex parietal esquerdo temporal aliada ao tratamento antipsicótico em duas investigações duplo-cegas, randomizadas, placebo-controladas e num estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, cada um deles com pequenas amostras (Hoffman et al., 2000 e 2003; Poulet et al., 2005). Duas outras investigações randomizadas e controladas por simulação com placebo (sham) não puderam confirmar esses resultados positivos nem constataram diferença significativa entre a estimulação simulada e a estimulação real (verum) (McIntosh et al., 2004; Schoenfeld-Lecuona et al., 2004). Num estudo placebo-controlado, duplo-cego e randomizado que envolveu 35 pacientes com psicoses esquizofrênicas ou esquizoafetivas utilizando EMTr de baixa freqüência no córtex pré-frontal direito, não foi detectada nenhuma diferença significativa entre os grupos, exceto pelo uso dos estabilizadores de humor por 4 participantes do grupo que recebeu a estimulação real (verum) (Klein et al., 1999). Em outro estudo placebo-controlado, duplo-cego, randomizado, a EMTr de alta freqüência no córtex pré-frontal dorso-lateral esquerdo resultou em melhora significativa, quando comparada à estimulação simulada, no escore BPRS médio em 12 pacientes esquizofrênicos (Rollnik et al., 2000; Huber et al., 2003). Outro estudo apontou uma tendência para melhora temporária imediatamente após a aplicação de uma única sessão de 20 Hz de EMTr, persistindo até o dia seguinte (Nahas et al., 1999). Isso foi destacado por um estudo que relatou melhora significativa dos sintomas negativos em 20 pacientes esquizofrênicos tratados com 10 Hz de EMTr de alta freqüência comparada à simulação da estimulação (Hajak et al., 2004). Em contraste com esses resultados encorajadores, um estudo publicado recentemente não mostrou efeito significativo com 10 Hz de EMTr no córtex pré-frontal dorso-lateral esquerdo em 22 pacientes esquizofrênicos crônicos que estavam hospitalizados em comparação à simulação (Holi, 2004). A gravidade da doença e a dosagem da medicação foram discutidas como possíveis explicações para a ausência de resultados. Além dos estudos placebo-controlados e randomizados mencionados aqui, três investigações clínicas abertas e um relato de caso demonstraram mais de 33% de melhora nos sintomas negativos com a EMTr de alta freqüência aplicado no córtex pré-frontal esquerdo (Cohen et al., 1999; Rollnik et al., 2001). Em suma, a EMTr de alta freqüência parece ser uma técnica promissora para melhorar os sintomas negativos da esquizofrenia (Nível B), embora sua eficácia precise ser comprovada em investigações controladas e randomizadas com amostras maiores. Os resultados de estudos para a aplicação da EMTr de baixa freqüência na redução das alucinações auditivas persistentes ainda são inconsistentes. Controle dos efeitos colaterais relevantes As medicações antipsicóticas estão associadas a diferentes riscos de uma variedade de eventos adversos, incluindo efeitos neurológicos, metabólicos, sexuais, endócrinos, sedativos e cardiovasculares. Esses efeitos colaterais podem ter influência ainda maior na escolha da medicação para o tratamento em longo prazo do que para o tratamento na fase aguda. A monitorização clínica deve basear-se no perfil dos efeitos colaterais do antipsicótico prescrito. Durante a fase estável, é importante monitorar rotineiramente todos os pacientes em relação a ganho de peso, sintomas extrapiramidais (especialmente discinesia tardia), efeitos colaterais cardiovasculares e metabólicos. A monitorização de problemas de saúde relacionados à obesidade (hipertensão, anormalidades lipídicas e sintomas clínicos do diabetes) e a consideração de intervenções apropriadas são recomendadas se necessário. Os clínicos podem considerar a monitorização regular da glicemia de jejum ou dos níveis de hemoglobina glicosilada para diagnosticar diabetes iminente, já que os pacientes freqüentemente apresentam fatores de risco múltiplos para o diabetes, especialmente os pacientes obesos. Os ASGs apresentam vantagens claras em relação aos SEP (especialmente na discinesia tardia) e podem também ter vantagens na melhora dos déficits cognitivos, dos sintomas negativos e positivos, do bem-estar e da qualidade de vida quando comparados aos APGs. Essas vantagens precisam ser consideradas em relação aos outros efeitos colaterais, como, por exemplo, risco maior de ganho de peso e diabetes melito com alguns agentes. Um controle adequado dos efeitos colaterais pode contribuir para a aderência superior ao tratamento e melhores resultados. Portanto, as estratégias para o controle dos efeitos colaterais incapacitantes serão revisadas e recomendadas na seção a seguir. Um breve resumo sobre as opções terapêuticas para o gerenciamento dos efeitos colaterais relevantes é apresentado nas tabelas 3 e 4. Efeitos colaterais neurológicos Efeitos colaterais extrapiramidais Os efeitos colaterais extrapiramidais podem ser divididos em agudos (reações distônicas agudas, parkinsonismo e acatisia) e crônicos (acatisia, discinesia tardia). Os efeitos colaterais extrapiramidais agudos são sinais e sintomas que ocorrem nos primeiros dias ou semanas da administração da medicação antipsicótica, são dose-dependentes e reversíveis com a redução da dose da medicação ou sua descontinuação (APA, 1997). Reações distônicas agudas As reações distônicas agudas respondem dramaticamente à administração de um agente anticolinérgico ou anti-histamínico (APA, 1997). A administração parenteral terá um resultado de ação mais rápido que a administração oral. A clozapina e os antipsicóticos atípicos mais modernos não parecem desencadear distonia. Uma dose menor de antipsicóticos típicos e a administração profilática de agentes anticolinérgicos provavelmente reduzem o risco da distonia aguda. Parkinsonismo O parkinsonismo induzido por antipsicótico geralmente é resolvido após a descontinuação da medicação, embora alguns casos de sintomas persistentes já tenham sido relatados (Melamed et al., 1991). O tratamento primário do parkinsonismo induzido por neurolépticos consiste na redução das doses preventivas e terapêuticas dos antipsicóticos típicos ou na troca destes por antipsicóticos atípicos. Caso isso não seja possível, a administração de agentes anticolinérgicos ou agonistas da dopamina deve ser considerada. Contudo, os agonistas da dopamina trazem em si um risco potencial de exacerbar a psicose, e as drogas anticolinérgicas podem causar efeitos colaterais anticolinérgicos. Assim, doses excessivas e uso crônico desses agentes devem ser evitados ou minimizados.  Acatisia Diversas estratégias têm sido utilizadas para diminuir a acatisia. Não existe uma investigação controlada e randomizada que ofereça evidência para o uso de drogas anticolinérgicas no tratamento da acatisia. Em casos graves de acatisia, sustenta-se a administração de medicamentos anticolinérgicos (Lima et al., 2004). Os benzodiazepínicos (clonazepam oral até 2,5 mg/dia) foram utilizados em dois estudos controlados e randomizados para reduzir a acatisia (Kutcher et al., 1989; Pujalte et al., 1994). O tratamento da acatisia consiste na redução de dose dos antipsicóticos ou na administração de betabloqueadores. Em contraste com a clozapina, as medicações antipsicóticas atípicas mais modernas têm um risco menor de desencadear acatisia. Elas são, entretanto, as drogas de escolha na acatisia intolerável, que pode ocorrer com as medicações antipsicóticas típicas. Os tratamentos eficazes para a acatisia incluem os betabloqueadores de ação central, como o propranolol em baixa dose (30 a 90 mg/dia) (Fleischhacker et al., 1990). Quando essas medicações são administradas, a pressão arterial e a pulsação devem ser monitoradas nas mudanças de dose. benzodiazepínicos como o lorazepam e o clonazepam também são eficazes em diminuir os sintomas da acatisia (APA, 1997).  Discinesia tardia A administração da clozapina é recomendada nas formas graves, mas o efeito antidiscinético desse agente ainda está em discussão, assim como a possibilidade de se evitar o risco cumulativo. Não há dados disponíveis com base em estudos controlados e randomizados para esclarecer o papel dos neurolépticos no tratamento da discinesia tardia (DT). Isso inclui os mais recentes antipsicóticos atípicos e a clozapina, embora exista alguma evidência preliminar derivada de investigações controladas e não-randomizadas apontando que a clozapina é um tratamento eficaz para a DT (McGrath e Soares-Weiser, 2004). Apesar do fato de que a pausa neuroléptica seja freqüentemente uma recomendação de primeira linha, essa afirmação não se baseia em dados derivados de ECRs (McGrath e Soares-Weiser, 2004). Dois estudos descobriram uma redução na DT associada à redução dos neurolépticos (Kane et al., 1983; Cookson, 1987), embora o risco de recaída psicótica deva ser levado em consideração quando se diminui a dose do antipsicótico (Gilbert et al., 1995). O uso de agentes colinérgicos (como a lecitina, o deanol ou o meclofenoxato) no tratamento da discinesia tardia induzida por neurolépticos não é recomendado em razão da falta de evidência e também por seus efeitos adversos (Tammenmaa et al., 2004). Não há evidências compiladas de que os benzodiazepínicos diminuam a discinesia tardia de modo satisfatório (Walker e Soares, 2004). Duas investigações randomizadas, controladas e com pequenas amostras não apontaram vantagem clinicamente relevante para os benzodiazepínicos (com doses médias de 12 a 48 mg/dia para o diazepam e de 7,2 mg/dia para o alprazolam) quando comparados a nenhum outro tratamento específico além dos cuidados-padrão ou ao placebo (Weber et al., 1983; Csernansky et al., 1988). Na falta de evidências confiáveis, os possíveis benefícios dos bloqueadores dos canais de cálcio no tratamento da discinesia tardia precisam ser balanceados em relação aos efeitos adversos potenciais, como, por exemplo, a diminuição da pressão sangüínea e até mesmo a intensificação dos sintomas da discinesia tardia (Soares-Weiser e Rathbone, 2004). Uma tendência para reduzir os sintomas da DT foi relatada no tratamento com drogas agonistas GABA (baclofen e progabide 20 a 40 mg/kg/dia, valproato de sódio 500 a 1.200 mg/dia ou tetraidroisoxazolopiridina), mas uma melhora clínica importante (redução de mais de 50% em qualquer escala de DT) não foi demonstrada em três investigações controladas, randomizadas e comparadas com placebo (Soares et al., 2004). Em estudos cruzados, uma melhora significativa foi relatada em dois estudos com baclofen 20 a 120 mg/dia (Gerlach et al., 1978; Ananth et al., 1987), com valproato de sódio 900 mg/dia (Linnoila, 1976) e com tetraidroisoxazolopiridina 60 a 120 mg/dia (Thaker et al., 1987), mas essas investigações também apontaram variações moderadas a graves dos efeitos colaterais. Em outro estudo cruzado, não foram descritos benefícios nem efeitos colaterais com mais de 90 mg/dia de baclofen durante o período de seguimento (Nair et al., 1978). Pequenas investigações cuja qualidade da randomização foi incerta indicaram que a vitamina E pode proteger contra a deterioração da DT, mas não há evidências de que a vitamina E melhore os sintomas de DT (Soares e McGrath, 2004). Recomendações As reações distônicas agudas devem ser tratadas com medicação anticolinérgica (Nível D). Quando graves e no caso de emergência, os anticolinérgicos devem ser administrados parenteralmente. Para evitar o parkinsonismo grave induzido por antipsicóticos, recomendam-se doses menores de APGs, e o tratamento pode consistir na redução da dose do APG. O parkinsonismo induzido por antipsicóticos pode ser tratado efetivamente com medicação anticolinérgica (Nível D). A acatisia pode ser tratada com agentes betabloqueadroes (como o propanolol), incluindo a monitorização cardiovascular, ou com benzodiazepínicos (Nível C). Para a discinesia tardia, a mudança para a clozapina pode ser o tratamento mais efetivo (Nível A), mas, caso não seja possível, a redução da dose neuroléptica é recomendada (Nível B). Síndrome neuroléptica maligna A síndrome neuroléptica maligna (SNM) é caracterizada por distonia, rigidez, febre, instabilidade autonômica (taquicardia), delírio, mioglobinúria e níveis elevados de creatinoquinase, de leucócitos e de enzimas hepáticas. Se a SNM ocorrer, o tratamento antipsicótico deve ser imediatamente interrmopido, as funções vitais precisam ser estabilizadas sob monitorização constante e a hipertermia, adequadamente tratada. Apesar das opções gerais de tratamento, abordagens farmacológicas específicas ou somáticas devem ser consideradas. A eletroconvulsoterapia oferece alguns benefícios, mas estudos controlados e randomizados ainda precisam ser realizados (Supprian, 2004). O dantrolene mostrou-se eficaz na dosagem de 2,5 a 10 mg/kg/dia, aplicado por via endovenosa, e ofereceu maior redução na mortalidade quando comparado ao tratamento com bromocriptina ou amantadina (Sakkas et al., 1991). Existem diversos relatos de caso sobre o tratamento bem-sucedido com a amantadina em doses de 200 a 400 mg/dia (Susman, 2001). Agentes dopaminérgicos, como a própria levodopa (em combinação ou sem a carbidopa) e a apomorfina, mostraram alguma eficácia no tratamento da SNM em relatos de caso (Wang e Hsieh, 2001). Alguns relatos de caso recomendam o uso da bromocriptina em doses de 7,5 a 45 mg/dia (Susman, 2001). A lisurida também foi indicada como uma droga eficaz e tem algumas vantagens sobre a bromocriptina, pois pode ser administrada de forma adjuvante pelas vias intravenosa e subcutânea. Os benzodiazepínicos são tradicionalmente recomendados, tendo sido particularmente utilizados nos casos de difícil diagnóstico diferencial entre SNM e catatonia (situação conhecida como “dilema catatônico”). Especialmente nos casos menos graves, não foram descritos efeitos adversos importantes quando o tratamento com benzodiazepínicos foi iniciado (por exemplo, lorazepam em doses de 4 a 8 mg/dia) (Susman, 2001). O tratamento com a clonidina demonstrou sucesso e melhorou o curso da SNM (como a redução da permanência na unidade de terapia intensiva) (Gregorakos et al., 2000). A administração de agentes anticolinérgicos foi relatada como benéfica, mas, como podem causar piora da hipertermia, os anticolinérgicos não são recomendados no tratamento da SNM (Caroff et al., 2000). Em estudos abertos e relatos de caso, o tratamento com ECT demonstrou eficácia na SNM (Davis et al., 1991) quando comparado a um grupo-controle. No entanto, antes de se instituir a ECT, uma tentativa com o dantrolene pode ser útil (Nisijima e Ishiguro, 1999). Após o tratamento do SNM, a reintrodução do tratamento antipsicótico é recomendada, e o uso de antipsicóticos atípicos parece não estar associado de forma relevante ao risco de SNM. Recomendações A SNM precisa de cuidado intensivo, com monitorização dos sinais vitais. Se houver suspeita de SNM, o tratamento antipsicótico deve ser interrompido e os benzodiazepínicos devem ser administrados (Nível D). No caso da SNM provável ou clinicamente definida, o tratamento adicional com o dantrolene deve ser iniciado e, não havendo melhora dos sintomas, a ECT deve ser considerada (Nível C). Crises epilépticas As crises epiléticas ocorrem numa média de 0,5% a 0,9% dos pacientes que estão recebendo medicações antipsicóticas, sendo os tratamentos com clozapina e zotepina associados às maiores taxa de incidência (mais de 17%), em geral com padrão dose-dependente. As crises epilépticas podem ser efetivamente tratadas com benzodiazepínicos, assim como com agentes anticonvulsivantes (como a fenitoína ou o ácido valpróico) (APA, 1997). A carbamazepina não deve ser usada concomitantemente à clozapina devido a seu potencial de ocasionar neutropenia e agranulocitose. Em geral, na presença das crises convulsivas, a redução da dose é recomendada, ou eventualmente a mudança da clozapina ou da zotepina para outra medicação antipsicótica caso a opção anterior não seja justificada por razões clínicas e psicopatológicas. Efeitos colaterais cognitivos Embora as medicações antipsicóticas possam melhorar efetivamente as funções cognitivas em pacientes esquizofrênicos, os problemas de memória e os transtornos cognitivos representam possíveis efeitos colaterais do tratamento antipsicótico e estão particularmente associados às propriedades anticolinérgicas de determinadas medicações antipsicóticas ou ao uso de agentes anticolinérgicos como o biperideno. Os transtornos cognitivos induzidos por drogas têm sido mais freqüentemente relatados durante o tratamento com medicações antipsicóticas típicas (Harvey e Keefe, 2001). A sedação é um efeito colateral comum dos APGs, assim como de diversos ASGs, e pode estar relacionada ao antagonismo sobre os receptores histaminérgicos, adrenérgicos e dopaminérgicos. A sedação ocorre mais freqüentemente com as medicações antipsicóticas típicas de baixa potência e com a clozapina. A sedação é mais pronunciada nas fases iniciais do tratamento, já que a maioria dos pacientes desenvolve alguma tolerância aos efeitos sedativos com a administração contínua. A diminuição da dose diária, a consolidação das doses divididas em uma dose única noturna ou ainda a mudança para uma medicação antipsicótica menos sedativa pode ser eficaz na redução da gravidade da sedação. Não há dados sistemáticos sobre as intervenções farmacológicas específicas para a sedação, mas a cafeína pode ser uma opção relativamente segura. Algumas formas de psicoestimulantes (como o modafinil) também têm sido utilizadas no tratamento da sonolência durante o dia. Entretanto, houve relatos de caso sobre a toxicidade da clozapina associada ao modafinil e a outros tratamentos psicoestimulantes, o que indica que essa combinação deve ser cuidadosamente avaliada e utilizada com precaução. Se o tratamento anticolinérgico for necessário para prevenir ou melhorar os SEP (por exemplo, sob tratamento com os APGs) e se os efeitos colaterais cognitivos possam resultar desse tratamento, a mudança para os ASGs deve ser considerada. Obesidade e ganho de peso Os pacientes devem ser alertados sobre o risco de ganho de peso durante o tratamento antipsicótico. O manejo do ganho de peso induzido por drogas em pacientes esquizofrênicos nos remete à fisiopatologia multifatorial desse fenômeno. Comportamento e estilo de vida são aspectos importantes para a manutenção do peso entre os pacientes psiquiátricos. Os médicos devem incentivar os pacientes a aumentar suas atividades físicas gradualmente, aliando a isso restrições alimentares para que se possa atingir um balanço energético negativo (Ananth et al., 2004). Infelizmente, a eficácia das intervenções psicológicas para a perda de peso em pacientes esquizofrênicos parece ser baixa, embora cinco estudos com técnicas dietéticas e cognitivo-comportamentais, anteriores aos ASGs, tenham sugerido que pacientes com doença mental podem mudar seu estilo de vida e apresentar perda de peso (Birt, 2003). São fatores que afetam o gerenciamento do ganho de peso: presença de sintomas negativos, comprometimento cognitivo, baixo nível econômico, preferências por alimentos calóricos, saciedade prejudicada, nível de sedação e reduzida habilidade para lidar com problemas diários (como fazer compras e cozinhar) (Sharpe e Hills, 2003). Entre os pacientes hospitalizados com doenças metabólicas ou físicas preexistentes tratados com clozapina, a restrição alimentar proporcionou uma perda média de 7,1 kg entre os homens e de 0,5 kg entre as mulheres, contra um ganho de peso de 2 kg entre os homens e de 6,1 kg entre as mulheres que não fizeram dieta no período de 6 meses (Heimberg et al., 1995). Em ambiente residencial, uma dieta hipocalórica e com baixo percentual de gordura não se mostra capaz de alterar a média de peso corporal por 2 anos, mas os pacientes tratados com clozapina e olanzapina que ganharam peso emagreceram durante esse programa de aconselhamento nutricional (Aquilla e Emanuel, 2000). Um programa educacional com base na comunidade falhou ao tentar instituir a perda de peso entre pacientes tratados com a clozapina, enquanto os tratados com a olanzapina tiveram alguns benefícios (Wirshing et al., 1999b). Numa pequena amostra de pacientes externos tratados com olanzapina, um programa do Vigilantes do Peso com 10 sessões semanais proporcionou perda de peso moderada entre os homens, mas raramente se observaram resultados positivos entre as mulheres que participaram dessa intervenção (Ball et al., 2001). Uma reversão de sucesso do ganho de peso induzido por antipsicóticos, realizada no período de 6 meses, foi descrita numa amostra de pacientes participando de um programa de perda de peso desenhado especialmente para doentes mentais, que consistia de aconselhamento nutricional, programa de exercícios e automonitorização (Centorrino et al., 2002). A eficácia de um programa de controle de peso multimodal e intensivo, consistindo de exercícios, intervenções nutricionais e comportamentais, foi demonstrada por meio de uma perda de peso significativa, pelo aumento do conhecimento nutricional e pelos resultados do tratamento de 12 meses de pacientes recebendo diferentes antipsicóticos atípicos comparados a um grupo-controle emparelhado (Menza et al., 2004). Num programa psicoeducacional intensivo e randomizado, com desenho experimental e sessões semanais de 1 hora de duração com o foco na nutrição e no esporte durante um período total de 4 meses, demonstrou-se a superioridade na prevenção do ganho de peso induzido pela olanzapina em comparação aos cuidados usuais (aconselhamento nutricional e exercícios físicos) (Littrell et al., 2003). Uma abordagem cognitivo-comportamental incluindo de 7 a 9 sessões individuais e 10 sessões em grupo bissemanais, seguidas por 6 sessões em grupo sobre manutenção do peso, possibilitou uma queda significativa no índice de massa corporal média numa pequena amostra de pacientes externos tratados com clozapina e olanzapina, mas o sucesso no longo prazo não foi atingido (Umbricht et al., 2001). Uma revisão sistemática das intervenções comportamentais em casos de ganho de peso induzido por antipsicóticos que incluiu 13 estudos constatou que a restrição calórica em ambiente controlado, a orientação estruturada aliada à TCC, o aconselhamento sobre o estilo de vida e o fornecimento de recompensas podem facilitar a perda de peso. No entanto, esse resultado é limitado em razão da fraca metodologia utilizada nos estudos. além disso, entre as sete investigações com grupo-controle, apenas duas obtiveram resultados significativos (Werneke et al., 2003). Embora as abordagens farmacológicas, como redução da dose ou mudança para um ASG com menor propensão a ganho de peso, prometam ser intervenções de sucesso para o emagrecimento, essa estratégia deve ser considerada em relação ao alto risco e ao risco potencial de recaída quando se muda de um agente eficaz para outro agente de eficácia desconhecida em função de eventos adveresos (Sharpe e Hills, 2003). Num estudo aberto com duração de 8 semanas, a mudança de outros antipsicóticos para o aripiprazol resultou em emagrecimento significativo (Casey et al., 2003b). Num estudo aberto incluindo 12 pacientes esquizofrênicos estáveis, além de pacientes com transtorno esquizoafetivo e bipolar, demonstrando ganho de peso excessivo com a olanzapina, foi feita a substituição pela quetiapiana. os pacientes apresentaram redução média no peso de 2,25 kg em 10 semanas (Gupta et al., 2004). Num estudo aberto paralelo, com duração de 6 semanas, a mudança para a ziprasidona promoveu uma redução significativa do peso corporal médio em pacientes que vinham fazendo uso de risperidona (mudança média de 0,9 kg) e olanzapina (mudança média de 1,8 kg). por outro lado, também provocou um leve aumento de peso (média de 0,3 kg) em pacientes que vinham fazendo uso de APGs numa grande amostra de pacientes ambulatoriais estáveis com sintomas persistentes ou efeitos desagradáveis (Weiden et al., 2003a e 2003b). Em todos esses estudos, não foi observada piora da psicopatologia. Em populações não-psiquiátricas, o tratamento da obesidade com medicamentos específicos é recomendado exclusivamente como parte de um plano de tratamento integral em pacientes com índice de massa corporal (IMC) > 30 kg/m2 ou quando estão presentes fatores de risco ou doenças associadas à obesidade em indivíduos com IMC > 27 kg/m2 (Zimmermann et al., 2003). Um relato de caso descreveu emagrecimento moderado após a prescrição do orlistat, um inibidor da lipase intestinal que reduz a absorção de gordura, em associação à amisulprida (Anghelescu et al., 2000). Um estudo aberto envolvendo 19 pacientes pediátricos tratados com olanzapina, risperidona, quetiapina ou valproato revelou diminuição na massa corporal média (2,9 kg após 12 semanas) após a inclusão da metformina, uma droga antidiabética, na dose de 500 mg 3 vezes ao dia (Morrison et al., 2002). Em contraste, não foi relatado nenhum efeito da metformina em 5 pacientes que estavam sendo submetidos ao tratamento de longo prazo com haloperidol, flufenazina, trifluperazina ou risperidona (Baptista et al., 2001). Redução do peso foi relatada num tratamento aberto com a inclusão da amantadina, após 2 semanas, em 10 pacientes que estavam recebendo previamente APGs (Correa et al., 1987). O efeito da perda de peso foi confirmado por meio de um tratamento de inclusão com 100 a 300 mg/dia de amantadina por 3 a 6 meses em 12 pacientes que ganharam peso excessivamente enquanto recebiam olanzapina (Floris et al., 2001) e numa investigação duplo-cega, com duração de 16 semanas, avaliando 60 pacientes com esquizofrenia, psicose esquizofreniforme ou transtorno bipolar, comparados ao grupo-placebo (Deberdt et al., 2005). A amantadina, um agonista dopaminérgico, pode exacerbar os sintomas psicóticos (Ananth et al., 2004). A nizatidina, um bloqueador de receptores histamínicos H2 periférico, que provavelmente age pela indução da saciedade relacionada ao aumento da secreção de colecistocinina e da diminuição da produção de ácido gástrico, tem sido citada por diminuir o ganho de peso quando administrada em doses de 300 mg/dia entre os pacientes que recebem olanzapina (Sachetti et al., 2000). Em estudos placebo-controlados, randomizados e duplo-cegos, com duração de 8 semanas, a nizatidina confirmou seu efeito emagrecedor em pacientes tratados com olanzapina (emagrecimento médio de 1 kg) (Atmaca et al., 2003) e bloqueou a perda de peso entre os pacientes tratados com quetiapina (Atmaca et al., 2004). Num ECR duplo-cego, realizado posteriormente com pacientes tratados com olanzapina (5 a 20 mg/dia), a associação com nizatidina (200 mg 2 vezes ao dia por 4 semanas) se mostrou significativamente associada a menor ganho de peso, sem apresentar diferenças representativas nos efeitos adversos (Cavazzoni et al., 2003). no entanto, essa diferença não se manteve após 16 semanas. Num estudo aberto e randomizado, com duração de 16 semanas, efeitos positivos na prevenção do ganho de peso foram observados com a ranitidina (300 a 600 mg/dia) associada à olanzapina (Lopez-Mato et al., 2003). Em contrapartida, a famotidina falhou em demonstrar efeitos representativos num estudo duplo-cego e placebo-controlado (Poyurovsky et al., 2004). Já foram publicados quatro relatos de caso sugerindo que o anticonvulsivante topiramato (aliado ao valproato), a carbamazepina, a quetiapina e a olanzapina demonstram benefícios na perda de peso (Birt, 2003). Além disso, administrado na dose de 125 mg/dia por um período de 5 meses, o topiramato possibilitou perda de peso em 1 paciente tratado com clozapina (Dursun e Devarajan, 2000). O uso de substâncias que contêm agentes anorexígenos em indivíduos com doenças mentais deve ser feito com cautela. Entre estas, estão incluídas a fentermina, a clorfentermina, a sibutramina ou a fenilpropanolamina, que podem exacerbar os sintomas psicóticos. Por esta razão, esses agentes não podem ser recomendados a pacientes com esquizofrenia. Além disso, a associação de fentermina ou clorfentermina no tratamento dos pacientes que apresentaram ganho de peso associado ao uso da clorpromazina (Sletten et al., 1967), assim como a fenilpropanolamina para pacientes que receberam clozapina (Borovicka et al., 2002), não resultou em benefícios sobre o ganho de peso. A combinação de fluoxetina (20 mg/dia num ECR e 60 mg/dia em outro) e olanzapina não proporcionou perda de peso significativa nem contribuiu para a prevenção do ganho de peso quando comparada ao placebo (Poyurovsky et al., 2002; Bustillo et al., 2003). Num ECR em que a fluvoxamina (50 mg/dia) foi adicionada à terapêutica com clozapina (dosagem superior a 250 mg/dia), observou-se ganho de peso significativamente menor que entre os pacientes tratados com clozapina em monoterapia (dosagem superior a 600 mg/dia), controlando os níveis séricos de clozapina em ambos os grupos (Lu et al., 2004). A associação de reboxetina, em comparação ao placebo, promoveu redução significativa do peso corporal médio entre pacientes tratados com olanzapina num estudo controlado e randomizado (Poyurovsky et al., 2003). Recomendações Em suma, apesar das limitadas evidências de eficácia dos programas de perda de peso, incluindo aqueles que contemplam abordagens cognitivo-comportamentais, os médicos devem encorajar seus pacientes obesos a participarem das intervenções psicológicas com enfoque na nutrição, na atividade física e na automonitorização (Nível C). Se essa abordagem não funcionar, é apropriado considerar a redução da dose do antipsicótico em uso (Nível D) ou mudar para outro ASG com menos probabilidade de ganho de peso, como a ziprasidona, o aripiprazol e a quetiapina (Nível C). Efeitos colaterais metabólicos Diabetes Existem evidências de que a própria esquizofrenia seja um fator de risco independente para a intolerância à glicose, o que, por sua vez, é um conhecido fator de risco para o desenvolvimento do diabetes tipo 2, independentemente do uso de medicação antipsicótica (Ryan et al., 2003; Bushe e Holt, 2004). As interações entre esquizofrenia e diabetes são provavelmente multifatoriais, incluindo aspectos genéticos e ambientais. Estudos farmacológicos revelaram uma associação entre o diabetes e os antipsicóticos atípicos. Embora os estudos sejam inconclusivos, o maior risco é assumido pelo tratamento com a clozapina e a olanzapina (Marder et al., 2004). Em conseqüência, deve ser medido o nível de glicemia plasmática em jejum, ainda na admissão (Marder et al., 2004). Os pacientes e seus cuidadores devem ser informados sobre os sintomas do diabetes, e os pacientes devem ser monitorados em intervalos regulares na presença desses sintomas. Os riscos e as conseqüências do diabetes precisam ser avaliados em relação ao controle dos sintomas psicóticos caso seja considerada a mudança para outro agente com risco menor de ocasionar diabetes. Hiperlipidemia Relatos retrospectivos e estudos farmacoepidemiológicos constataram elevação significativamente maior dos triglicérides em pacientes fazendo uso de determinados antipsicóticos atípicos (principalmente olanzapina e clozapina) (Wirshing et al., 2002). Antes e durante o tratamento antipsicótico, o colesterol total, as lipoproteínas de baixa e alta densidade (LDL e HDL, respectivamente) e os níveis de triglicérides devem ser medidos (Marder et al., 2004). Se o nível de LDL for > 130 mg/dl, o paciente deve ser encaminhado a um clínico geral para avaliar se há indicação para o tratamento com estatinas ou outras drogas redutoras do colesterol. Outros efeitos colaterais Hiperprolactinemia e disfunção sexual Se houver suspeita de hiperprolactinemia no paciente esquizofrênico, os níveis de prolactina devem ser medidos, e a causa, se não for explicada pelo uso da medicação neuroléptica, deve ser determinada (por exemplo, pela exclusão de um tumor pituitário) (Marder et al., 2004). Quando a hiperprolactinemia induzida pelo antipsicótico estiver associada às disfunções menstrual e sexual, deve-se considerar uma mudança na medicação para um agente poupador de prolactina. Se os sintomas e sinais desaparecerem e o nível de prolactina diminuir, uma intervenção endócrina pode ser evitada. O tratamento de escolha é a mudança de medicação e a administração da bromocriptina. Ginecomastia e priapismo são complicações raras do tratamento antipsicótico. Efeitos colaterais cardiovasculares Estratégias de controle para a hipotensão ortostática incluem a diminuição ou o fracionamento das doses do antipsicótico ou a mudança para um antipsicótico sem efeitos antiadrenérgicos. Pacientes que experienciam hipotensão postural grave devem ter cautela ao se levantar rapidamente, e a falta de assistência no caso de queda pode resultar em fratura de quadril e outros acidentes, especialmente em pacientes idosos. A titulação gradual da dose (começando com uma dosagem baixa) e a monitorização dos sinais ortostáticos minimizam o risco de complicações em decorrência da hipotensão ortostática. Medidas de apoio incluem uso de meias antiderrapantes, aumento da quantidade de sal na dieta e aconselhamento aos pacientes que têm hipotensão postural grave para que se levantem lentamente, com cuidado e, se necessário, com a ajuda de outra pessoa. taquicardia pode ser devida aos efeitos anticolinérgicos, podendo ocorrer mesmo sem a hipotensão, devendo ser controlada com baixas doses de um betabloqueador de ação periférica (como o atenolol) (Miler, 2000). Todos os antipsicóticos podem causar, de forma dose-dependente, efeitos colaterais cardíacos com taxas bastante variáveis. nos APGs, isso se aplica predominantemente aos agentes neurolépticos tricíclicos dos tipos fenotiazina (como a clorpromazina, a prometazina, a perazina e, principalmente, a tioridazina) e pimozida. Entre os ASGs, o sertindol e a ziprasidona podem aumentar o intervalo de QT de modo significativo. O intervalo de QTc prolongado (definido a partir um intervalo de QTc > 500 ms) está associado ao risco aumentado de torsade de pointes e de evolução para fibrilação ventricular. Se isso ocorrer durante o curso do tratamento neuroléptico, a medicação deve ser descontinuada e alterada para um antipsicótico com risco menor de interferir na condução cardíaca (Marder et al., 2004). Relatos de caso indicam que o uso da clozapina está associado a risco de miocardite entre 1:500 e 1:10.000 entre os pacientes tratados. Se o diagnóstico for provável, a clozapina deve ser interrompida imediatamente e o paciente deve ser encaminhado a um especialista em medicina interna (Marder et al., 2004). Efeitos colaterais hematológicos A agranulocitose é o efeito colateral mais grave da clozapina e de outros APGs (como o clorprotixeno). Em raras ocasiões, entretanto, essa complicação também pode ocorrer em associação a outras medicações antipsicóticas. Durante o tratamento com clozapina, se a contagem de leucócitos for < 2.000/mm3 ou se a contagem absoluta de neutrófilos for < 1.000/mm3, caracteriza-se a agranulocitose iminente ou manifesta. o médico deve, então, interromper imediatamente o tratamento com a clozapina e verificar, mais de uma vez por dia, as contagens de glóbulos brancos. Caso a granulopoiese se mostre deficiente, deve-se monitorar os sinais de infecção, considerar uma aspiração da medula óssea e isolar o paciente como medida de precaução. Uma contagem de leucócitos entre 2.000 e 3.000/mm3 ou de granulócitos entre 1.000 e 1.500/mm3 reprsenta um alto risco de agranulocitose. portanto, o médico deve interromper o tratamento com a clozapina imediatamente, verificar o leucograma e as contagens diferenciais diariamente e monitorar os sinais de infecção. Se as contagens de leucócitos subseqüentes estiverem entre 3.000 e 3.500/mm3 e a de granulócitos, > 1.500/mm3 , as novas contagens deverão ser refeitas 2 vezes por semana até que os leucócitos totais se mantenham > 3.500/mm3. Outros A sialorréia e a hipersiália ocorrem com relativa freqüência em pacientes tratados com clozapina. Isso se deve à diminuição da depuração da saliva em função do prejuízo dos mecanismos de deglutição, mas possivelmente também pelo antagonismo a receptores muscarínicos M4 e à ação agonista de receptores alfa-adrenérgicos (Rabinowitz et al., 1996). Opções terapêuticas para a sialorréia incluem a aplicação de 25 a 50 mg/dia da pirenzepina e, se possível, redução da dose de clozapina. Efeitos alérgicos e dermatológicos, incluindo fotossensibilidade, ocorrem com pouca freqüência e são mais comuns com derivados de fenotiazina de baixa potência. Os pacientes devem ser orientados a evitar exposição excessiva à luz do sol e também a usar protetores solares (APA, 2004). Efeitos hepáticos (como a elevação de enzimas hepáticas) podem ser desencadeados por algumas das medicações antipsicóticas, apesar de essas situações geralmente se caracterizarem como assintomáticas. Hepatotoxicidade direta ou icterícia colestática ocorre somente em raras ocasiões, associando-se principalmente a fenotiazinas de baixa potência (APA, 2004). Em estudos com a olanzapina, foram relatadas elevações sutis nas enzimas hepáticas. Os efeitos oftalmológicos decorrentes do acúmulo de pigmentos no cristalino e na córnea, as retinopatias, o edema de córnea, os transtornos da acomodação visual e o glaucoma também foram descritos como efeitos colaterais da medicação antipsicótica. Para prevenir retinopatias pigmentares, opacidades corneanas e cataratas, os pacientes tratados com tioridazina e clorpromazina devem ser submetidos a exames oftalmológicos periodicamente (aproximadamente a cada 2 anos para os pacientes com tratamento contínuo por mais de 10 anos). recomenda-se a dose máxima de 800 mg/dia de tioridazina (APA, 2004). Como as cataratas foram observadas em cães de caça (da raça beagle) que receberam quetiapina, os psiquiatras devem questionar a qualidade da visão a distância e a ocorrência de visão borrada, devendo também encaminhar o paciente para uma avaliação oftalmológica a cada 1 ou 2 anos (Marder et al., 2004). Problemas do trato urinário (como retenção e incontinência urinária) podem ser provocados especialmente por medicações antipsicóticas com componentes anticolinérgicos (como as fenotiazinas e também aqueles com efeitos colinérgicos). Retenção urinária aguda pode ser tratada com o carbacol em baixa dose. Boca seca, olhos secos e constipação podem ser resultados da estimulação adrenérgica e anticolinérgica, freqüentemente descritas durante o tratamento com APGs. Os pacientes devem ser aconselhados a consumir chicletes ou balas sem açúcar para atenuar o desconforto da sensação de boca seca. Para tratar a constipação, os pacientes devem ser aconselhados a ingerir mais líquidos, e, em alguns casos, a administração da lactulose pode ser útil. Geralmente, os pacientes sofrem dos efeitos colaterais autonômicos descritos quando o tratamento antipsicótico é introduzido ou as doses são aumentadas. Intervenções psicoterápicas e psicossociais no contexto do tratamento de longo prazo A estratégia-alvo do tratamento da esquizofrenia no longo prazo deve ser uma combinação entre o tratamento antipsicótico de manutenção e intervenções psicossociais, de modo que o índice de recaída seja ainda mais reduzido e o curso da doença possa ser melhorado ainda mais (NICE, 2002; APA, 2004). Como mencionado anteriormente, as presentes diretrizes têm como foco o tratamento biológico (somático) da esquizofrenia. Portanto, as abordagens psicoterapêuticas e psicossociais, aliadas à farmacoterapia, e seu valor no tratamento de longo prazo, serão resumidas brevemente. Nenhuma avaliação sistemática sobre sua eficácia foi conduzida, e as recomendações baseadas em evidências são restritas aos tópicos principais relacionados às diretrizes, às metanálises e às revisões sistemáticas. As intervenções em relação às atitudes especiais dos sistemas de cuidado com a saúde não estão incluídas, pois essas opções podem diferir fortemente entre as várias culturas e países, o que dificultaria seu resumo em diretrizes internacionais. Principalmente após a estabilização, na fase de remissão e na fase estável, as abordagens psicoterapêuticas e psicossociais podem revelar grandes benefícios no tratamento da esquizofrenia. Psicoterapia Diversas abordagens psicológicas têm sido introduzidas no tratamento de longo prazo. Os objetivos dos métodos do tratamento psicológico nos transtornos esquizofrênicos são: melhorar a maneira como se lida com o estresse, aliviar a influência adversa de fatores estressantes, melhorar a qualidade de vida, reduzir os sintomas da doença e promover melhora nas habilidades de comunicação do paciente e sde ua habilidade de lidar com a doença. A psicoterapia tem de considerar os fatores biológicos envolvidos na esquizofrenia e deve estar focada na capacitação do paciente para lidar com a doença e com suas conseqüências (aceitação da recaída, autocuidado e enfrentamento dos problemas). Principalmente nos programas de tratamento com maior duração (mais de 3 meses ou mais de 10 sessões de tratamento num período de 6 meses), a terapia cognitivo-comportamental demonstrou ser capaz de reduzir os índices de recaída e os sintomas psicóticos, além de proporcionar melhora do estado mental (Nível A) (NICE, 2002). Há evidências de que a TCC possa reduzir os sintomas nos pacientes esquizofrênicos com pelo menos 1 ano de seguimento. A TCC pode também melhorar a introspecção e a aderência ao tratamento medicamentoso, exercendo um efeito positivo no funcionamento social (NICE, 2002). Para a modificação de padrões cognitivos, concentrando-se na melhora de um déficit cognitivo em particular, há apenas evidências limitadas sobre a melhora da memória visual, da memória verbal e do raciocínio não-verbal. Num estudo controlado e randomizado, com duração de 2 anos, a estimulação cognitiva mostrou superioridade em relação aos domínios neurocognitivos, à cognição social e ao ajuste social quando comparada à terapia de apoio (Hogarty et al., 2004). Todavia, em razão da evidência restrita sobre a eficácia desse tipo de abordagem, ela não pode ser recomendada para o tratamento de rotina dos pacientes com esquizofrenia (NICE, 2002). Há controvérsias sobre a eficácia das abordagens psicoeducativas. Enquanto uma revisão sistemática metanalítica encontrou apenas uma evidência limitada de que a psicoeducação, comparada aos cuidados básicos, é capaz de melhorar o estado mental e a aderência ao tratamento no seguimento, sem efeito sobre o índice de recaídas (NICE, 2002), outra metanálise (Pekkala e Merinder, 2004) demonstrou diminuição significativa na recaída ou nas taxas de readmissão, Assim, supõe-se que a psicoeducação tenha um efeito positivo no bem-estar do indivíduo. Portanto, em muitas diretrizes, as abordagens psicoeducacionais são recomendadas e consideradas úteis, devendo fazer parte do programa de tratamento dos pacientes com esquizofrenia e doenças relacionadas (Pekkala e Merinder, 2004). A psicoeducação deve informar os pacientes e seus familiares sobre a doença e seu tratamento, promovendo a compreensão da doença, encorajando-os a assumir a responsabilidade de lidar com ela e apoiando-os no controle desta (Bäuml e Pitschel-Walz, 2003). Em razão da disponibilidade limitada de outras intervenções psicológicas de eficácia comprovada e em função da preferência de muitos pacientes, a maioria das diretrizes recomenda a psicoterapia de apoio e o aconselhamento para os pacientes com esquizofrenia (DGPPN, 1998; NICE, 2002; APA, 2004). A aceitação e a escuta enfática contribuem para o fortalecimento da aliança terapêutica (NICE, 2002). As famílias devem estar envolvidas e comprometidas ao máximo num processo colaborativo de tratamento. Estudos mostram que membros da família que têm pouco conhecimento sobre as manifestações comportamentais da esquizofrenia podem ser demasiado críticos ou proteger exageradamente os pacientes, comportamentos que podem aumentar a probabilidade de recaída (Brown et al., 1972; Bebbington e Kuipers, 1994). Na maioria das diretrizes, a terapia psicodinâmica não é recomendada para pacientes esquizofrênicos pela falta de estudos controlados e randomizados, e sua indicação é observada apenas nos pacientes estáveis pelo perigo potencial de exacerbar a psicose (DGPPN, 1998; Lehman e Steinwachs, 1998; NICE, 2002). As terapias psicodinâmicas devem consistir em intervenções de apoio, devendo então proporcionar benefícios individuais (Gottdiener e Haslam, 2002). Diversos estudos clínicos e algumas revisões têm apoiado a eficácia do treinamento das habilidades sociais (APA, 2004), embora uma revisão metanalítica sistemática tenha identificado apenas evidências insuficientes sobre a capacidade do treinamento das habilidades sociais, comparado a todas as outras intervenções (incluindo o atendimento-padrão), de reduzir os índices de readmissão ou melhorar a qualidade de vida (NICE, 2002). Intervenções psicossociais As intervenções familiares são uma opção adjuvante ao tratamento medicamentoso, tendo demonstrado diminuição dos níveis de estresse na família e também da taxa de recaída (Nível A) (Pharaoah et al., 2004). Além disso, as intervenções familiares estimularam a aceitação dos pacientes quanto ao uso da medicação, podendo atenuar o retraimento social e os níveis de emoção expressos na família. A maioria das diretrizes recomenda as intervenções familiares no tratamento da esquizofrenia (NICE, 2002; APA, 2004). O tratamento comunitário assertivo, incluindo o controle do caso e as intervenções ativas do tratamento, realizado em equipe por meio de uma abordagem altamente integrada proporciona índices de recaída reduzidos e melhora no funcionamento social (NICE, 2002). Em geral, a reabilitação psiquiátrica visa otimizar a recuperação dos indivíduos com esquizofrenia por meio do uso de todos os subsídios oferecidos pelas intervenções psicossociais, fortalecendo os recursos disponíveis na comunidade, tornando-se uma abordagem colaborativa com os pacientes e com seus cuidadores naturais e enfatizando o funcionamento da doença, e não os sintomas. Existe uma tentativa de melhorar e otimizar a performance nos papéis social, vocacional, educacional e familiar para que os indivíduos com esquizofrenia possam atingir um grau superior de qualidade de vida e de produtividade. A reabilitação vocacional pode incluir: o “treinamento assistido” para aqueles pacientes que não estão prontos para um emprego competitivo, podendo exercer uma jornada de trabalho mais curta; o “suporte ao trabalho”, que pode incluir também programas de apoio, como aqueles que oferecem suporte vocacional contínuo; o “emprego de transição”, com base na filosofia de auto-ajuda e autofortalecimento (APA, 1997 e 2004). Grupos de auto-ajuda dão subsídios aos pacientes e a seus familiares para que estes desempenhem um papel ativo no processo do tratamento. Seus objetivos incluem: aumentar a influência dos pacientes no planejamento e na implementação do tratamento, torná-los menos dependentes dos profissionais, diminuir o estigma que associa a esquizofrenia à doença mental e desenvolver um trabalho para alcançar a ajuda necessária ao tratamento e à pesquisa da doença mental (APA, 1997; DGPPN, 1998). Recomendações Em suma, o tratamento de longo prazo de pacientes com esquizofrenia precisa oferecer um pacote razoável de opções de tratamento, incluindo as terapias farmacológica, psicoterapêutica e psicossocial. Componentes adicionais de cuidado (como o cuidado integrado) podem contribuir para melhores resultados, para o funcionamento social reduzido e para a melhora da qualidade de vida. Aliadas ao tratamento antipsicótico, a psicoeducação, a intervenção familiar e a terapia cognitivo-comportamental podem representar as melhores abordagens para minimizar os sintomas psicóticos, melhorar o funcionamento social, a qualidade de vida e o bem-estar do indivíduo. |
| Agradecimento |
| Gostaríamos de agradecer a Jacqueline Klesing, do Departamento de Psiquiatria da Ludwig-Maximiliams-University, de Munique, Alemanha, pelo grande auxílio e pelo apoio editorial na elaboração destas diretrizes. A primeira versão das diretrizes foi enviada para os presidentes de várias sociedades nacionais de psiquiatria biológica, todos membros da WFSBP. Agradecemos também aos presidentes que nos enviaram seus comentários sobre as diretrizes. |
| Referências bibliográficas |
Adams, C.E.; Fenton, M.K.; Quraishi,
S.; David, A.S. - Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs
for people with schizophrenia. Br J Psychiatry 179: 290-299, 2001. |
 |
Órgão Oficial do Departamento
e Instituto de Psiquiatria
Faculdade de Medicina - Universidade
de São Paulo
