Consumo de bebidas alcoólicas: interações com o benzeno e outras substâncias de uso ocupacional

Djalma de Moraes Bermond II¹, Hadnan Tose²

RESUMO

O consumo de bebidas alcoólicas é um grave problema de saúde pública, atingindo todas as faixas etárias da população, onde, no Brasil, estima-se que aproximadamente 1 entre 10 pessoas apresenta problemas com o uso indevido. O etanol sofre biotransformação e tem como produto final o acetato. Entretanto, tem como produto intermediário o acetaldeído, que participa do ciclo de Krebs aumentando a produção de ATP (ação calorigênica). Agudamente, o etanol causa depressão do SNC, que, com o uso continuado, induz a uma dependência física. O etanol pode interagir, farmacocinética e farmacologicamente, com outras drogas, medicamentos e substâncias de uso ocupacional como o benzeno. Essa interação tem como conseqüência a potencialização ou a diminuição, nos órgãos-alvo, da ação das substâncias envolvidas, resultando na exacerbação e/ou aparecimento de seus efeitos nocivos.

Unitermos: Álcool etílico; Benzeno; Biotransformação; Interações.

 

 

ABSTRACT

Alcohol use: interactions with benzene and other substances at the workplace

The intake of alcoholic beverages is a serious public health problem, showing consequences to the population at all ages and in Brazil it is assumed that, approximately, one out of ten people has problems with its abuse. The ethyl alcohol is metabolized into its final product, the acetate. Nevertheless, it has acetaldehyde, an intermediate product that participates in Krebs' cycle, thus increasing the production of ATP (caloric action). In large quantities, ethyl alcohol causes central nervous system depression, and its frequent use leads to physical dependence. Ethyl alcohol can interact pharmacokinetically and pharmacologically with other drugs, medicines or substances in occupational use, like benzene. This interaction either increases or decreases the action of the involved substances in the target organs, resulting in either exacerbation or disappearance of their harmful effects.

Keywords: Ethyl alcohol; Benzene; Metabolism; Interactions.

INTRODUÇÃO

O consumo de bebidas alcoólicas que contêm álcool etílico (etanol) advém desde o início da História, com os primeiros registros datados, aproximadamente, há 6.000 anos no Egito antigo e na Babilônia. As primeiras a serem utilizadas foram as bebidas fermentadas. As bebidas destiladas começaram a ser consumidas apenas na Idade Média, quando os árabes introduziram a técnica da destilação na Europa.
Desde o início de seu consumo, os efeitos do álcool sobre o indivíduo e a sua capacidade de alterar o comportamento já eram conhecidos por todas as diferentes populações que o utilizavam. Ainda que aceito socialmente, o consumo de álcool sofreu restrições que tentavam controlar ou prevenir o seu uso indevido. Mesmo assim, o etanol continua sendo a substância psicoativa mais usada e o solvente de maior exposição para o homem, com exceção da água.
Nos Estados Unidos, estima-se que 88% da população adulta consome bebidas alcoólicas voluntariamente; destes, 59% estão na faixa etária jovem; com idade entre 18 a 25 anos. A população adulta com idade acima de 35 anos pode contribuir com até 49% dos consumidores de álcool, sendo que os problemas com dependência podem chegar até 14%. No Brasil, calcula-se por aproximação que uma em cada dez pessoas tenha problemas com o uso indevido do álcool.

O álcool etílico é um líquido incolor de baixo peso molecular, hidrossolúvel, com odor e sabor característicos. Após a ingestão, a absorção dá-se de forma rápida através do estômago, intestino delgado e cólon, sendo distribuído para todos os tecidos corporais através do sangue. Ambos os processos de absorção e distribuição ocorrem pelo mecanismo de difusão simples, através dos poros permeáveis e água encontrados nas membranas celulares.

O processo de biotransformação ocorre em duas etapas, levando à produção de acetato como produto final. Na primeira etapa, o etanol é biotransformado a acetaldeído por três vias distintas, sendo a principal aquela efetuada pelo álcool desidrogenase (ADH), uma metaloenzima que contém zinco, tendo como co-fator o dinucleotídio de nicotinamida-adenina (NAD). A segunda via ocorre através do sistema de oxidação microssômica (MEOS _ microsomal ethanol oxidizing system), mediado pelo complexo enzimático citocromo P450 (CYP 450), que utiliza o fosfato de dinucleotídio de nicotinamida-adenina (NADPH) como co-fator, e a terceira via, não menos importante, é fomentada pela enzima catalase, auxiliada pelo peróxido de hidrogênio, tendo também como produto final o acetaldeído.

Figura 1. Etapas da oxidação do etanol a acetaldeído e a ácido acético.

O acetaldeído resultante da primeira etapa de biotransformação do etanol é oxidado a acetato pela enzima aldeído desidrogenase (ALDH), que utiliza também o NAD como co-fator. Este acetato resultante é prontamente convertido a acetilcoenzima A, a qual participa do ciclo de Krebs, sendo convertida a dióxido de carbono (CO₂) e água (H₂O), com produção de energia sob a forma de adenosina trifosfato (ATP).

Agudamente, o efeito tóxico do etanol é a depressão do sistema nervoso central (SNC). Esse fato ocorre, em princípio, devido à ação exercida por este álcool nos sistemas inibitório e excitatório do SNC, onde ele atua potencializando a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), principal neurotransmissor inibitório do SNC, em seus receptores específicos, e ao mesmo tempo inibe a ação do glutamato, um dos principais neurotransmissores excitatórios, nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA).

Com isso, ocorre inicialmente euforia e excitação, devido à depressão dos mecanismos de controle inibitório central. Dependendo da concentração, o paciente pode apresentar ataxia, fala arrastada, nistagmo, sedação, irritabilidade, loquacidade, desatenção, estupor, coma e evolução para o óbito, devido à falência respiratória.

A ingestão continuada de álcool etílico pode produzir tolerância, de modo que, nesses indivíduos, níveis sangüíneos extremamente elevados (300 a 400 mg/dl) não causam sedação aparente. Os etilistas incontroláveis não só apresentam a tolerância como também adquirem a dependência física, o que os obriga a manterem um nível sangüíneo constantemente elevado do álcool, começando com uma ingestão diária pela manhã.

Quadro 1 Síndrome de abstinência ao etanol

Ânsia pelo álcool Tremor, irritabilidade Náuseas Perturbações do sono Taquicardia Hipertensão Sudorese Distorções da percepção Convulsões (12 a 48 horas após a última dose de bebida) Delirium tremens (raro na abstinência não-complicada) Agitação grave Confusão Alucinações visuais Febre, sudorese profusa Taquicardia Náuseas Midríase

O álcool produz uma síndrome de abstinência dependente, em geral, da quantidade da dose diária média. Os sinais e sintomas da abstinência são comuns e, em geral, não são graves, a menos que estes concomitantemente estejam associados a outros problemas, como infecções, traumatismos, desnutrição, desequilíbrio eletrolítico, etc.

Um dos graves problemas associados ao consumo de etanol é a ingestão ou exposição concomitante com medicamentos, drogas e substâncias de uso ocupacional como o benzeno. O etanol pode interagir farmacocinética e farmacologicamente com muitas outras substâncias, potencializando ou diminuindo a ação nos órgãos-alvo.

INTERAÇÃO COM MEDICAMENTOS

Os agentes que deprimem o SNC aumentam os efeitos do etanol. O álcool etílico pode interferir na ação terapêutica de vários agentes pela alteração da sua biotransformação. A ingestão aguda de etanol em pacientes tratados com fenitoína reduz a depuração da mesma por competir com o sistema de biotransformação. Em etilistas crônicos, a meia-vida da tolbutamida está diminuída devido a um aumento de enzimas da biotransformação provocado pelo etanol. A ingestão de álcool concomitante ao tratamento com antagonistas H₁ de primeira geração fará um efeito aditivo no que se refere à sedação, vindo a prejudicar as habilidades motoras.

Em usuários de cocaína, a ingestão de bebidas alcoólicas é muito utilizada. Nesse caso, o álcool interage, reduzindo a irritabilidade experimentada durante o consumo intenso da droga. Além disso, devido ao álcool, uma parte da cocaína é transesterificada em cocaetileno, equipotente à cocaína no bloqueio da recaptação de dopamina.

Tabela 1 Efeitos tóxicos decorrentes da interação com outras substâncias
Substância	Efeitos da interação
Paracetamol	• Intoxicação aguda pelo álcool: teoricamente protege contra a toxicidade do paracetamol, pois menos produto de biotransformação hepatotóxico é gerado. • Consumo crônico excessivo de etanol: aumenta a toxicidade hepática ao paracetamol.
Antidepressivos	• Aumento dos efeitos sedativos do etanol no comprometimento psicomotor. • Intoxicação aguda pelo etanol: diminuição da biotransformação dos antidepressivos. • Consumo crônico pelo etanol: aumento da biotransformação dos antidepressivos.
Barbitúricos	• Intoxicação aguda pelo etanol: inibe a biotransformação do fenobarbital. O fenobarbital diminui a concentração sangüínea do etanol. • Consumo crônico de etanol: aumenta a biotransformação do pentobarbital, com depressão cumulativa do SNC.
Benzodiazepínicos	• Aumento do comprometimento psicomotor.
Bromocriptina	• Aumento dos efeitos colaterais gastrintestinais da bromocriptina.
Cimetidina	• Potencializa os efeitos do etanol. Há toxicidade ao SNC pelo aumento da concentração sérica de cimetidina.
Fenotiazinas	• Potencializam os efeitos psicomotores do etanol.
Glutetimida	• Aumento da depressão ao SNC. Aumento da concentração sérica do etanol e diminuição da glutetimida.
Meprobamato	• Depressão sinergística ao SNC.
Metoclopramida	• Aumento dos efeitos sedativos do etanol.
Paraldeído	• Possibilidade de ocorrer acidose metabólica.
Quinacrina	• Provável inibição da oxidação do acetaldeído.
Salicilatos	• Aumento da hemorragia gástrica causada pela aspirina.
Talazolina	• Provável inibição da oxidação do acetaldeído, provocando sintomas semelhantes aos causados pela interação álcool/dissulfiram.
Derivados do ópio	• Aumento dos efeitos do etanol

INTERAÇÃO COM SUBSTÂNCIAS DE USO OCUPACIONAL

As bebidas alcoólicas são extensivamente consumidas por algumas populações, ocasionalmente durante a jornada de trabalho, na hora do lanche e, particularmente, após a saída. É de grande importância o estudo de quanto poderá influenciar a ingestão de bebidas alcoólicas na suscetibilidade dos efeitos nocivos causados por substâncias de uso ocupacional.

Estudos, em fígado de ratos, têm demonstrado que o consumo crônico de etanol influencia positivamente na taxa de biotransformação de uma variedade de compostos. A exposição a vapores de dimetilformamida com subseqüente ingestão de etanol pode ocasionar uma reação de pigmentação avermelhada na pele (flush cutâneo), devido ao acúmulo de acetaldeído. O mesmo ocorre com o dissulfiram, (substância já empregada como antioxidante na indústria de borracha), atualmente usado no tratamento do etilismo devido a uma série de efeitos, como náuseas, vômitos, sudorese, dor torácica, sede, vertigens, rubor facial, etc., conhecidos como síndrome de acetaldeído, causada também pelo mesmo mecanismo.

Alterações na cinética dos xilenos também são observadas; uma vez que os mesmos sofrem biotransformação pelo CYP 450, observou-se que a concentração sangüínea de m-xilenos subiu proporcionalmente ao decaimento da concentração de seu principal produto de biotransformação, o ácido metil-hipúrico. A taxa de inibição fica em torno de 50% da biotransformação.

Observações feitas a partir de experimentos em animais concluíram que o etanol potencializa a ação hepatotóxica do tetracloreto de carbono (CCl₄), por estimular a produção do radical livre triclorometil. Outros agentes, como clorofórmio, tricloroetileno, tioacetamida e dimetilnitrosamina, têm sua hepatotoxidade aumentada. Todas essas substâncias, assim como o etanol, sofrem eliminação pelo citocromo P 450 2E1 (CYP 2E1), uma isoforma do CYP 450, responsável pela produção dos intermediários reativos que causam danos ao tecido hepático.

O nitrobenzeno, utilizado na produção de ésteres e acetatos de celulose, sofre oxidação microssomal, originando o p-nitrofenol, um dos mais abundantes produtos da biotransformação. Parte deste, por sua vez, através do CYP 2E1, é oxidado a 4-nitrocatecol, que origina semiquinonas e quinonas, as quais são suficientemente eletrofílicas para serem consideradas tóxicas.

INTERAÇÃO COM O BENZENO

O benzeno é um líquido incolor, volátil, pouco solúvel na água, de elevada lipossolubilidade, altamente inflamável, sendo encontrado no ar, na água e no solo. É utilizado como matéria-prima para a fabricação do estireno, cumeno e ciclo-hexano, como também na síntese de borrachas, lubrificantes, corantes, detergentes, pesticidas e várias drogas. Além de ser encontrado como componente natural da gasolina, ele é adicionado como antidetonante até uma proporção de 4% a 5%. No Brasil, o uso do benzeno vem diminuindo progressivamente, devido a sua proibição como solvente industrial pela portaria n.º 3 do Ministério do Trabalho de março de 1982. No entanto, o benzeno ainda representa risco ocupacional para milhares de indivíduos, pois estima-se, atualmente, que a sua utilização global seja de 32 milhões de toneladas por ano.

Pode ser absorvido pelo mecanismo de difusão simples, através das vias oral e dérmica; entretanto, a via pulmonar constitui o principal modo de absorção do benzeno. Por essa via, nos primeiros 5 minutos de exposição, a absorção processa-se entre 70% a 80%; após 1 hora, essa taxa é reduzida a um valor entre 20% a 60%, demonstrando uma média de 50%. A distribuição processa-se através do sangue, principalmente para os tecidos adiposos e SNC, onde é acumulado.

Calcula-se que 12% do benzeno absorvido pelo organismo possa ser excretado de forma inalterada pelo ar expirado. Aproximadamente 0,07% a 0,2% do benzeno absorvido aparece de forma inalterada na urina, sendo o restante biotransformado e excretado como fenol (61%), catecol (6,3%), hidroquinona (2,4%) e ácido trans-trans mucônico (2%).

Figura 2. Biotransformação do benzeno.

Altas concentrações de vapores de benzeno, quando inaladas, podem provocar efeitos narcóticos agudos representados pela "embriaguez delirante", que se caracteriza por euforia, marcha instável e confusão mental, podendo evoluir para o coma, intercalado com convulsões e, posteriormente, a morte por colapso respiratório.

Exposições crônicas ao benzeno determinam uma progressiva depressão da função óssea medular, levando a uma redução do número de elementos sangüíneos circulantes, o que resulta em uma anemia aplástica. Várias pesquisas têm demonstrado que o benzeno está associado ao aumento da incidência de leucemia mielogênica em humanos. Embora as propriedades leucimogênicas e mielogênicas do benzeno tenham sido claramente documentadas, a base mecanística desses efeitos tóxicos permanece ainda obscura. Entretanto, parece que a manifestação da toxicidade crônica induzida pelo benzeno está ligada a sua biotransformação. Essa biotransformação do benzeno é complexa e vários xenobióticos podem induzir ou inibir as rotas específicas de ativação ou inativação, alterando a sua biotransformação e clearance corporal. Tolueno, aroclor 1254, fenobarbital e etanol são exemplos de substâncias que agem alterando a biotransformação do benzeno.

O etanol tem demonstrado aumentar a toxicidade do benzeno, pois causa uma exacerbação na anemia e na lifocitopenia provocadas pelo mesmo; desse modo, indivíduos que estão ocupacionalmente expostos ao benzeno e que consomem bebidas alcoólicas podem aumentar o risco de desenvolverem doenças hematológicas. Os eritrócitos são mais sensíveis aos efeitos combinados do benzeno e etanol. O surgimento periférico de normoblastos é observado durante a exposição combinada em ratos. Esse fato torna-se importante, pois não é observado em exposições isoladas ao benzeno, podendo sugerir que este talvez seja o melhor indicador para se detectar o estresse eritropoiético nas exposições combinadas de benzeno e etanol.

O número esplênico das unidades formadoras de colônias para eritrócitos (CFU-e) também se mostra sensível à ação combinada do benzeno e etanol, pois manteve-se aumentado muito mais tempo que nos animais tratados apenas com o benzeno. Além disso, anemia e linfocitopenia, em conjunto com o decréscimo de granulócitos e normoblastos na medula óssea, foram observadas no sangue periférico daqueles grupos de animais tratados com benzeno e benzeno/etanol. Entretanto, os achados mais severos foram denotados para os grupos tratados com benzeno/etanol.

O fato de encontrarmos um número elevado de normoblastos periféricos e CFU-e esplênicos não indica que os mesmos tenham sua produção medular aumentada. Ao que parece, a combinação benzeno/etanol afeta a integridade da barreira anatômica medular óssea associada a níveis elevados de eritropoetina, que controla a passagem de células imaturas para a circulação.

Diferenças sexuais foram encontradas na atuação do benzeno e do benzeno/etanol. De acordo com Corti e Snyder (1996), ratos machos, quando expostos ao benzeno (10 ppm, 6 h/dia, durante 10 dias), etanol (5% na água) e benzeno/etanol (nas mesmas condições anteriores), apresentaram diminuição das CFU-e. Nas fêmeas, observou-se um aumento de CFU-e apenas no grupo exposto ao etanol.

O mesmo tratamento foi imposto a grupos de fêmeas prenhas, para observar a influência do sexo produzida nos fetos após atingirem a vida adulta. Nos machos, observou-se uma diminuição das CFU-e também para os grupos tratados com etanol, benzeno e benzeno/etanol. Nas fêmeas, novamente foi encontrado um aumento de CFU-e, mas apenas para o grupo tratado com benzeno/etanol. Esses dados sugerem que o eritrócito dos machos pode ser mais suscetível às ações hematotóxicas do benzeno e etanol, indiferentemente se a exposição ocorre na vida intra-uterina ou não.

O etanol influencia na cinética de eliminação do benzeno, o qual é biotransformado principalmente no fígado e, em menor extensão, no cérebro pelo complexo enzimático CYP 450. A isoforma de CYP 450 específica que medeia essa transformação é o CYP 2E1, que, por sua vez, é o mesmo que catalisa a biotransformação do etanol. Tanto o benzeno como o etanol demonstraram propriedades indutoras do CYP 2E1.

Figura 3. Papel do CYP450 e peroxidases na ativação do benzeno a intermediários mielotóxicos.

A toxicidade do benzeno parece estar ligada à formação de intermediários advindos da biotransformação. Já foi estabelecido que o principal produto resultante deste processo, o fenol, não é individualmente responsável pelos efeitos tóxicos do benzeno. Ao que parece, os produtos que são formados em menor quantidade, como o catecol, a hidroquinona, a benzoquinona, a semiquinona e o muconaldeído, podem estar envolvidos na hematotoxicidade do benzeno. Mais recentemente foi proposto que o radical fenoxil, um subproduto altamente reativo, pode estar ligado intimamente à mielotoxicidade do benzeno. O radical fenoxil é formado a partir da hidroquinona pela enzima prostaglandina H sintetase (PHS), que também é estimulada pelo fenol. Portanto, um aumento na produção de fenol, através da biotransformação do benzeno pelo CYP 2E1, poderá aumentar as taxas do radical fenoxil. A adição de fenol, em conjunto com a hidroquinona, a grupos de animais pode reproduzir a mielotoxicidade induzida pelo benzeno, fato este não observado quando o fenol é administrado isoladamente.

A identificação do CYP 2E1 como uma hidroxilase do benzeno e do fenol pode ser de fundamental importância para explicar a potencialização dos efeitos tóxicos do benzeno associado ao etanol. Enquanto o etanol, independentemente, pode causar muitas mudanças no metabolismo de um organismo, a exposição concomitante ao benzeno pode aumentar os danos por uma exacerbação do efeito mielotóxico. Portanto, o consumo regular de etanol é determinante no aumento da toxicidade apresentada ao benzeno e a outras substâncias, devido a uma estimulação do CYP 2E1 responsável pela biotransformação de ambos, com o conseqüente aumento da formação de intermediários tóxicos.

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1 Professor auxiliar de Toxicologia Geral e Análises Toxicológicas I e II da Faculdade de Farmácia e Bioquímica do ES _ Fafabes. Oficial farmacêutico-bioquímico do Centro Farmacêutico-bioquímico da PMES. 2 Médico endocrinologista do Hospital Santa Casa de Misericórdia de Vitória. Professor auxiliar da Disciplina de Semiologia da Faculdade de Medicina da Santa Casa de Misericórdia _ Emescam. Endereço para correspondência: Av. Joubert de Barros, 556 _ Bento Ferreira _ Vitória, ES _ CEP 29750-520 _ Telefax: (0xx27) 325-3399 ramal 371   voltar ao início

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